درمان اسید کولیک طولانی مدت در بیمار مبتلا به اختلال طیف Zellweger

بخش هایی از معده شناسی کودکان ، کبدی و تغذیه و آسیب شناسی و پزشکی آزمایشگاهی ، مرکز پزشکی بیمارستان کودکان سینسیناتی ، دانشگاه سینسیناتی ، سینسیناتی ، OH ، ایالات متحده آمریکا معده کودکان ، کالج پزشکی کارور ، دانشگاه آیووا ، شهر آیووا ، شهر آیووا ، IA ، USA ، USA ، USA ، USA ، USA ، USA ، USA ، USA ، USA ، USA ، USA ، USA ، USA ، USA ، USA ، USA ، USA ، USA ، USA ، USA ، IAA ، USA ، IAA ، IAA ، USA ، IAA ، IAA ، IAA ، IAA ، IAA ، IAA ، IAA ، IAA ، IOA ، IOWA ، IOWA ، IOWA ، IOWA.

جیمز ا. هوبی ، دکتر

مرکز پزشکی بیمارستان کودکان سینسیناتی ، دانشگاه سینسیناتی

240 آلبرت سابین راه ، اتاق S2-518

سینسیناتی ، OH 45229 (ایالات متحده)

مقالات مرتبط برای ""

چکیده

اختلالات طیف Zellweger (ZSDs) زیر گروهی از اختلالات بیوژنز پراکسیزومی با نقص عمومی در عملکرد پراکسیزوم است. بیماری کبد در ZSDS با عدم وجود β اکسیداسیون پراکسیزومال C همراه است₂₇واسطه های اسید برای تشکیل c اولیه₂₄اسیدهای بیل ، که از بازخورد فیزیولوژیکی طبیعی جلوگیری می کند و منجر به تجمع واسطه های اسید صفراوی کبدی می شود. درمان اسید صفراوی اولیه ، اسید کولیک خوراکی (CA) ، به عنوان درمان کمکی برای ZSD ها ، مهار بازخورد فیزیولوژیکی را بر روی سنتز اسید صفراوی بازیابی می کند و از تشکیل واسطه های اسید صفراوی کبدی جلوگیری می کند. بیمار ما یک مرد قفقازی است که در 5 ماهگی با ZSD نسبتاً شدید تشخیص داده شده است و وی از 16 ماهه تا 19 سال درمانی طولانی مدت CA را دریافت کرده است. درمان CA به خوبی تحمل شد و هیچ گزارشی از عوارض جانبی نداشت. بیوپسی کبد وی قبل از درمان CA ، کلستاز ، التهاب محیطی و فیبروز پل را نشان داد. پس از 5 ماه درمان CA ، بیوپسی کبد وی بهبود التهاب و تغییر در فیبروز را نشان داد. آنزیم های کبد سرم در طول درمان CA در مقایسه با سطح قبل از درمان بهبود یافته اما اغلب بالاتر از حد بالایی طبیعی بودند. در سن 19 سالگی ، پس از چند سال با سیروز بالینی با فشار خون بالا پورتال ، وی با زردی بدتر شد و به سرطان کبدی (HCC) مبتلا شد. بیماری پیشرفته کبد در اوایل شروع همراه با ZSD و پیشرفت بیماری طبیعی که به طور کامل با درمان CA سرکوب نمی شود ، احتمالاً باعث HCC در بیمار ما شده است. آگاهی بیشتر در مورد امکان توسعه HCC در بیماران مبتلا به ZSD نسبتاً شدید که از کودکی گذشته زنده مانده اند ، لازم است.

© 2018 نویسنده (ها). منتشر شده توسط S. Karger AG ، بازل

مقدمه

اختلالات طیف Zellweger (ZSDS ؛ شدید OMIM #214100 ، خفیف OMIM #601539) یک زیر گروه در اختلالات بیوژنز پراکسیزومی هستند. ZSD ها دارای نقص عمومی در عملکرد پراکسیزوم هستند که اسید چرب β- اکسیداسیون و سنتز اسید صفرا را مختل می کند ، جریان صفرا را به دلیل کاهش C کاهش می دهد₂₄اسیدهای صفراوی پریماری ، و منجر به تجمع کبدی c₂₇اسیدهای بیل (اسید دی هیدروکسی کولستانوئیک و تری هیدروکسی کولستانوئیک) ، که به طور بالقوه منجر به آسیب پیشرونده کبد می شود [1 ، 2]. بیماران در سراسر طیف شدت ZSD طیف گسترده ای از علائم بالینی ، از جمله تأخیر در رشد خفیف تا متوسط یا شدید ، ناهنجاری های عصبی ، اختلال بینایی و شنوایی ، اختلال عملکرد کبد و کبدی را نشان می دهند [3]. بقای بیمار با شدت ZSD متفاوت است ، با بیماران خفیف ZSD که در بزرگسالی زنده مانده اند ، بیماران مبتلا به ZSD متوسط که احتمالاً در نوجوانان زنده مانده اند ، و بیماران با شدیدترین شکل ZSD معمولاً فراتر از سال اول خود زنده نمی مانند [1].

اختلال در تنظیم سنتز اسید صفراوی در ZSDS از عدم وجود β اکسیداسیون پراکسیزومال C ناشی می شود₂₇واسطه های اسید بیل ، که از اکسیداسیون زنجیره جانبی و تشکیل C طبیعی جلوگیری می کند₂₄اسیدهای صفراوی پیشرو ، که منجر به از بین رفتن تنظیم بازخورد طبیعی سنتز اسید صفراوی می شود [2]. تولید بیشتر و تجمع C در نتیجه₂₇واسطه های اسید بیل با بیماری پیشرونده کبد مرتبط است [4]. درمان کمکی ZSD با اسید صفراوی اولیه ، اسید کولیک خوراکی (CA ؛ Cholbam® ، Retrophin ، Inc. ، San Diego ، CA ، USA) ، مهار بازخورد فیزیولوژیکی را بر روی سنتز اسید صفراوی با فعال شدن گیرنده هسته ای Farnesoid X بازیابی می کند (FXR) [5]. این باعث کاهش فعال سازی رونویسی کلسترول 7α- هیدروکسیلاز (CYP7A1) ، آنزیم محدود کننده سرعت در بیوسنتز اسید صفراوی می شود. نتیجه مهار تشکیل C کبدی C است₂₇واسطه اسید بیل از کلسترول [4 ، 5]. تنظیم مجدد سنتز اسید صفرا با کاهش سطح c₂₇-واسطه های اسید بیل در طول درمان CA برای اولین بار بیش از 20 سال پیش در نوزاد مبتلا به ZSD شدید [6] نشان داده شد و اخیراً در بیماران ZSD به دنبال درمان CA به مدت 9 ماه نشان داده شده است [2] و در طول درمان طولانی مدت CA [7]

گزارش پرونده

ما درمان طولانی مدت CA یک قفقاز مرد را که در 5 ماهگی با ZSD نسبتاً شدید (که قبلاً به عنوان آدرنولوکودیستروفی نوزاد شناخته می شد) با توسعه کارسینوم کبدی (HCC) در 19 سالگی تشخیص داده ایم. بیمار ما در ابتدا با CA در یک برنامه استفاده دلسوزانه با محقق (NCT00007020) تحت درمان قرار گرفت که توسط یک مطالعه بالینی با برچسب باز ، غیر تصادفی و غیر مقایسه ای انجام شد (NCT01438411). این مطالعات توسط هیئت بازنگری نهادی مرکز پزشکی بیمارستان کودکان سینسیناتی تأیید شد و والدین بیمار رضایت آگاهانه ای برای گنجاندن ارائه دادند. در این مطالعات ، بیمار ما از ارائه دهندگان مراقبت های بهداشتی محلی خود مراقبت های بالینی دریافت کرده و جمع آوری داده ها در نقاط زمانی استاندارد مورد نیاز نبود. ارزیابی آزمایشگاهی مربوط به مطالعه شامل شیمیایی کبد سرم آلانین آمینوترانسفراز (ALT) ، قلیایی فسفاتاز (ALP) ، آسپارتات آمینوترانسفراز (AST) و بیلی روبین بود. علاوه بر این ، بیوپسی کبد از راه پوست قبل از شروع درمان CA و 5 ماه پس از شروع درمان CA به پایان رسید. تجزیه و تحلیل طیفی جرمی اسیدهای صفراوی ادراری با استفاده از طیف سنجی یونیزاسیون اتم سریع بمباران اتم (FAB-MS) در زمان ورود به مطالعه برای تأیید صلاحیت ورود به مطالعه انجام شد. FAB-MS در طول مطالعه برای نظارت بر سطح اسیدهای صفراوی ادرار آتیپیک تکرار شد و از ارزیابی نیمه کمی از سطح طبیعی ، خفیف/خفیف ، یا افزایش قابل توجه/متوسط اسیدهای صفراوی آتیپیک استفاده کرد.

در تشخیص ZSD ، بیمار ما دارای کلستاز با اسیدهای صفراوی ادرار بالا و آنزیم های کبد سرم به طور قابل توجهی بالا بود اما با بیلی روبین سرم طبیعی (جدول 1). دو بیوپسی کبد قبل از درمان CA انجام شد. بیوپسی اول (4 ماهگی) یافته های سازگار با کلستاز ، نکروز کبدی با وجود سلولهای غول پیکر ، التهاب محیطی و فیبروز متوسط بود. بیوپسی دوم (16 ماهگی) کلستاز را کاهش داده بود ، اما با نکروز مداوم کبدی ، التهاب محیطی و پیشرفت به پل زدن فیبروز.

میز 1.

شیمیایی کبد سرم در طول درمان اسید چولیک طولانی مدت در بیمار مبتلا به اختلال طیف زلوگر

وی در طی 18 سال و 6 ماه ، با شروع به 300 میلی گرم در روز [15 میلی گرم در کیلوگرم در روز] ، به 300 میلی گرم در روز [15 میلی گرم در کیلوگرم در روز]) افزایش یافت و از 16 ماهگی شروع شد. هیچ عوارض جانبی مرتبط با درمان گزارش نشده است. بیوپسی کبد به دنبال 5 ماه از درمان CA بهبود در التهاب و تغییر در فیبروز (شکل 1A). وی عادی سازی اسیدهای صفراوی ادرار از شروع CA تا 4 سال را نشان داد و به دنبال آن افزایش متوسط اسیدهای صفراوی ادرار بین سنین 5 تا 6 سال و بازگشت به ارتفاع خفیف/خفیف یا اسیدهای صفراوی ادراری پس از آن (شکل 2). وی ناتوانی عمیق رشد و بدون تغییر در طول درمان CA را نشان داد.

عکس. 1.

بیوپسی کبد در سن 2 سالگی نشان دهنده فیبروز محیطی با تشکیل SEPTA و فیبروز pericellular است. سلولهای کبدی کمی متورم و التهاب حداقل است. لکه تریکروم ماسون. Inset ماکروفاژهای سینوسی بزرگ شده پراکنده حاوی PAS+ اجزاء را نشان می دهد. لکه Diastase-Pas. تصویر M MRI کبد کوچک حاوی دو توده تومور به خوبی تعریف شده را که به عنوان HCC تفسیر شده است ، نشان می دهد.

شکل 2.

بالاترین سطح اسید صفراوی ادرار در هر سال از درمان اسید چولیک (CA). اسید صفراوی ادرار هر سال از طریق 16 سال از درمان 1 ≥ زمان ارزیابی می شود. بالاترین مقدار به دست آمده در هر سال نشان داده شده است. طیفهای جرمی FAB-MS در ابتدا و پس از درمان به عنوان طبیعی (نمره 0) یا به عنوان جزئی (نمره 1) ، معنی دار (نمره 2) یا علامت گذاری شده (نمره 3) در سطح اسیدهای صفراوی آتیپیک افزایش یافته است [7]

آنزیم های کبد سرم در طول درمان CA در مقایسه با سطح قبل از CA غیر طبیعی بودند اما اغلب بالاتر از حد بالایی طبیعی بودند (جدول 1). آخرین شیمیایی کبد سرم موجود ، پس از 18. 5 سال درمان CA ، هنگامی که وی با زردی بدتر شد ، به HCC مبتلا شد (شکل 1B) و 1 ماه بعد درگذشت. سالها قبل از تشخیص HCC ، وی سیروز بالینی با فشار خون بالا پورتال داشت که توسط اسپلنومگالی و واریسهای مری که نیاز به درمان با بستن باند واریس و پروپرانولول دارند ، تجلی یافته است.

بحث/نتیجه گیری

در بیماران مبتلا به ZSD، ایجاد بیماری مزمن کبدی شامل فیبروز و سیروز مستلزم بقای بیمار است که برای پیشرفت بیماری کبدی کافی است [8]. HCC در بیمار 19 ساله ما احتمالاً به دلیل شروع زودرس بیماری کبدی پیشرفته (مانند سیروز، یک عامل خطر کلیدی برای HCC [9]) و اثرات سرطانزای بالقوه پیشرفت بیماری طبیعی ZSD (مانندانباشته شدن دی هیدروکسی کلستانوئیک و تری هیدروکسی کلستانوئیک اسید [5]؛ شکل 3) که با درمان CA [10] به طور کامل سرکوب نمی شوند، همانطور که در افزایش متناوب اسید صفراوی ادرار در بیمار نشان داده شده است. طبق دانش ما، هیچ گزارش منتشر شده قبلی از HCC در بیماران ZSD وجود ندارد. این شگفت‌آور است زیرا پیشرفت طبیعی بیماری ممکن است خطر HCC را افزایش دهد، همانطور که مدل‌های موش نقص‌های بیوژنز پراکسی‌زومی نشان می‌دهند [11]. همانطور که در نمای کلی ناهنجاری های متابولیکی کبد در موش های دارای نقص بیوژنز پراکسی زوم نشان داده شده در شکل 3 نشان داده شده است، تغییرات متابولیت ممکن است پیامد مستقیم عدم فعالیت پراکسی زوم (مانند اسیدهای صفراوی) یا ثانویه به دلیل فعال شدن ژن های هدف گیرنده آلفا فعال شده با تکثیر باشد. تغییر هموستاز کلسترول و متابولیسم انرژی. این با هم منجر به استئاتوز و استئاتوهپاتیت می شود. افزایش خطر سرطان زایی فرضی از طریق مسیرهای تنظیم زدایی متابولیک متعدد رخ می دهد که شامل سمیت کبدی تجمع C می شود.₂₇- واسطه های اسید صفراوی (مانند دی هیدروکسی کلستانوئیک و تری هیدروکسی کلستانوئیک اسید) و مسیرهای مستقل از اسیدهای صفراوی، مانند فعال شدن گیرنده آلفا فعال شده توسط تکثیر کننده و افزایش استرس شبکه آندوپلاسمی [11]. علاوه بر این، در نمونه دیگری از افزایش خطر HCC با پیشرفت بیماری ZSD، یک مدل موش ZSD با حذف انتخابی سلول های کبدی پراکسی زوم ها هپاتومگالی شدید و فیبروز و تومورهای کبدی گسترده را تا 12 ماه نشان داد [12].

شکل 3.

مروری بر ناهنجاری های متابولیک گزارش شده در کبد موش های مبتلا به نقص بیوژنز پراکسی زومتجدید چاپ با اجازه از Baes و Van Veldhoven [11]. AMPK، پروتئین کیناز فعال شده با AMP. DCA، دی کلرواستات؛DHA، دوکوزاهگزانوئیک اسید؛ER، شبکه آندوپلاسمی. PGC1α، گیرنده گاما فعال شده با تکثیرکننده پراکسی زوم 1-آلفا. PPARα، گیرنده آلفا فعال شده با تکثیر. VLCFA، اسیدهای چرب با زنجیره بسیار طولانی.

C₂₇واسطه های اسید صفراوی نیز ممکن است نقش مهمی در علائم عصبی مرتبط با ZSD داشته باشند. فرض بر این است که سی₂₇واسطه های اسید بیل از سد خونی مغزی عبور می کنند و به سیستم عصبی مرکزی آسیب می رسانند [3]. در حمایت از این فرضیه ، بافتهای مغزی از بیماران مبتلا به اختلال کمبود پراکسیزوم افزایش یافته است₂₇اسیدهای بیل ، به طور خاص دی هیدروکسی کولستانوئیک و اسید تری هیدروکسی کولستانوئیک ، در مقایسه با گروه کنترل [5]. علاوه بر این ، مدل های موش ZSD اختلالات در ایجاد نئوکورتکس و مخچه و در مهاجرت عصبی مغز را نشان داده اند [13] و درمان اسید صفراوی تا حدی ناهنجاری های مخچه را ترمیم می کند [14].

تجربه ما در مورد درمان CA در این بیمار مبتلا به بیماری پیشرفته کبد با 4 بیمار ZSD مبتلا به بیماری کبد پیشرفته گزارش شده توسط Berendse و همکاران متفاوت است.[2]برخلاف پاسخ ضعیف که توسط برندس مشاهده شده است ، بیمار ما با کاهش آمینوترانسفرازهای سرم و عادی سازی اولیه اسیدهای صفراوی ادرار به درمان CA پاسخ داد. هیچ اثر کبدی مشهود نبود و بیلی روبین سرم تا شروع HCC طبیعی باقی مانده است. یک توضیح احتمالی برای پاسخ بهبود یافته در بیمار ما ، سن جوانی وی در شروع درمان CA است (16 ماهه در مقابل بیماران 4 تا 10 ساله که توسط Berendse و همکاران توصیف شده است [2]).

به نظر می رسد که درمان طولانی مدت CA در بیمار ما با ZSD نسبتاً شدید و بدون گزارش عوارض جانبی و ادامه درمان در طی 18 سال به خوبی تحمل شده است. در مورد بیمار ما ، عوارض جانبی مرتبط با درمان به طور سیستماتیک جمع آوری نشده است. در عوض ، عوارض جانبی توسط خانواده بیمار در صورت نیاز گزارش شده است. کارآزمایی ثبت نام که از تأیید FDA از CA پشتیبانی می کند ، بیش از 18 سال انجام شد و بیماران مبتلا به اختلالات سنتز ZSD و اسید صفراوی به دلیل نقص تک آنزیم را شامل می شد. در کارآزمایی ثبت نام ، شایع ترین عوارض جانبی ناشی از درمان ، اسهال ، عفونت ادراری و کم آبی بدن بود [7].

درمان CA در اوایل ، طولانی مدت در بیماران ZSD ممکن است به عملکرد کبد کمک کند ، همانطور که با افزایش قابل توجهی در درصد بیماران مبتلا به ZSD که اسیدهای صفراوی ادراری و سطح آنزیم کبد سرم را نشان می دهند که تثبیت شده یا در حد طبیعی پس از درمان طولانی مدت بودند ، پیشنهاد شده است. در کارآزمایی ثبت نام که از تأیید FDA از CA [7] پشتیبانی می کند ، از جمله 3 بیمار که سابقه درمان CA و نتایج مرتبط با کبد در طول مدت درمان طولانی مدت CA گزارش شده است [15]. عملکرد مصنوعی کبد در بیمار ما گزارش شده در اینجا در طی 18 سال از درمان CA حفظ شده است ، اما درمان CA بر آسیب عصبی عمیق وی تأثیر نمی گذارد یا از ایجاد فشارخون پورتال ، سیروز بالینی و HCC جلوگیری می کند. بیمار ما در سنین بالاتر از آنچه که معمولاً برای بیماران مبتلا به ZSD نسبتاً شدید گزارش شده است ، زنده مانده است. این که آیا درمان CA به بقای وی کمک کرده است ، نمی تواند در این بیمار مشخص شود. مطالعات بیشتر ، به ویژه در بیماران با شروع زود هنگام درمان ، برای روشن شدن اثرات بالقوه کبد و خارج از بدن درمانی طولانی مدت از درمان CA مورد نیاز است. بیماری پیشرفته کبد در اوایل ابتلا به ZSD و پیشرفت بیماری طبیعی وی که به طور کامل با درمان CA سرکوب نمی شود ، احتمالاً باعث HCC در بیمار ما شده است. آگاهی بیشتر در مورد امکان توسعه HCC در بیماران مبتلا به ZSD نسبتاً شدید که از کودکی گذشته زنده مانده اند ، لازم است.

تصدیق

نویسندگان از کوین E. بوو ، دکتر ، برای ارائه تفسیر تصویر بافت شناسی بیوپسی کبد و MRI کبد برای این مقاله تشکر می کنند.

بیان اخلاق

درمان CA که داده های این گزارش را ارائه می داد تحت عنوان FDA Ind بود و توسط IRB مرکز پزشکی بیمارستان کودکان سینسیناتی تأیید شد. کلیه مراحل مطابق با معیارهای اخلاقی کمیته مسئول آزمایش انسانی (نهادی و ملی) و با اعلامیه هلسینکی در سال 1975 ، همانطور که در سال 2000 اصلاح شده بود. گزارش.

بیانیه افشای

J. E. H: مشاور ، Alnylam ، FrieslandCampina ، Nordmark ، retrophin ، Shire ؛علاقه به سهام ، Asklepion. W. P. B: هیچ افشاگری برای گزارش.

منابع بودجه

نوشتن و پشتیبانی تحریریه توسط Lynanne McGuire ، دکترا ، خدمات اطلاعات علمی Medval ، LLC ، از پرینستون ، نیویورک ارائه شده است و توسط Retrophin ، Inc تأمین شد. این نسخه طبق گفته انجمن بین المللی برای انتشار متخصصان پزشکی "انتشار خوب"برای برقراری ارتباط تحقیقات پزشکی تحت حمایت شرکت: دستورالعمل های GPP3. "

کمک های نویسنده

J. E. H. مراقبت از بیمار ، داده های تاریخچه بیمار و داده های شیمی و تفسیر کبد را ارائه می داد ، به تهیه نسخه خطی کمک کرد و نسخه خطی را برای محتوا تجدید نظر کرد. J. E. H. به عنوان ضامن این مقاله خدمت می کند ، مسئولیت کامل کار را می پذیرد ، به داده ها دسترسی داشت و تصمیم به انتشار را کنترل می کرد. W. B. P. مراقبت از بیمار ، داده های تاریخچه بیمار را ارائه می داد ، به تهیه نسخه خطی کمک کرد و نسخه خطی را برای محتوا تجدید نظر کرد.< SPAN> نوشتن و پشتیبانی سرمقاله توسط Lynanne McGuire ، دکترا ، از خدمات اطلاعات علمی Medval ، LLC ، از پرینستون ، نیویورک ، تأمین شد و توسط Retrophin ، Inc تأمین شد. این نسخه طبق گفته انجمن بین المللی برای انتشارات پزشکی تهیه شده است."عمل انتشار خوب برای برقراری ارتباط تحقیقات پزشکی تحت حمایت شرکت: دستورالعمل های GPP3."